对大面积斑秃者局部用米诺地尔的双盲安慰剂对照试验
摘要：在大面积斑点性斑秃者，普秃，全秃的患者中局部应用3%的米诺地尔的安全性和有效性的评价。前者有超过50%头发的脱失。在本实验中，30个受试者应用米诺地尔或安慰剂一年。用法：斑秃区域的一半局部用一天二次，晚上用凡士林封闭。有男女性从9岁到65岁，每个治疗组有15受试者，仅3例有皮痒或皮炎。其中两例减小剂量。在米诺地尔组63.3%有头发生长，安慰剂组中35.7%有头发生长。较好的是，有美容效果的头发在前者有27.3%，而后者有7.1%。经实验室检查和严重现象的检查，没有在米诺地尔组发现有系统性的反应。有7/12的受试者米诺地尔的血等浓度为0.4到7.5ng/ml
以前的研究表明应用用1%米诺地尔（局部用）对斑秃者的头发生长有不同程度的疗效。本实验是通过应用3%的米诺地尔对大面积斑秃者采用双盲安慰剂对照试验研究其安全性和有效性。
有效性：测量参数——头发长度——没有包括头发的密度。许多斑秃地区有散在的长的终毛。最有用的评价是在研究末的总体评价（见表Ⅳ），米诺地尔组有63.6%的人,安慰剂组有33.7%的人可见头发生长。而前组内有27.3%，后组内有7.1%的人认为长出了美观的可接受的头发。在米诺地尔组有36.4%的人认为有部分可接受头发生长，其有两位是大面积斑秃者，有一位是全秃者，有一位是普秃。在安慰剂组有28.6%的人认为有部分头发可接受，这四位均是大面积斑秃者。在米诺地尔组有36.4%的人无头发生长，而安慰剂组有64.3%的人无头发生长。
总体上讲在用药的一侧头发生长明显优于不用药侧，在米诺地尔组，头发生长明显早并且丰富。（见fig
1—12）。
新头发开始生长的日期从4周到51周不等，有5位患者在试验开始有头发生长，他们的新发生长时期从4到16周不等。有两位患者（全秃和普秃）在试验开始无头发生长，用药后新发开始生长的时期分别为44和51周。
在身体其它部位长出头发者在米诺地尔组有三人，其下巴、面颊、前额，上嘴唇、手臂和正常的重新生长的眼睫毛。这三位受试者的米诺地尔血药浓度在整个研究过程中均测不到。其中一位受试者是大面积斑点性斑秃，他长出了美观的头发（图5到8）而且有部分的重新生长的睫毛。有两位普秃者，其中一位没有长出头发，其中稀疏的眼睫毛和前额、脸颊、上唇部稀疏的毫毛，另外一位有白色头发，稀疏眼睫毛，前臂部有毫毛生长。在安慰剂组，四位受试者有稀疏毫毛在脸颊，下巴处生长。有正常重新生长的眼睫毛，眉毛生长，并且有阴毛生长。这四位是全秃者，均没有头发生长。
安全性：在米诺地尔组有三位受试者有皮肤刺激症状，其中两位严重以致于减小用药剂量，其中有一位有红斑，瘙痒、烧灼样感觉出现在用药的一侧，这发生于30周。停药5天后上述症状消失。重复用药3天后又发生，在减量后症状消失。第二位有双侧瘙痒、出现在用药9周以后，在减量10天后消失。米诺地尔和赋形剂的斑点试验均没有做，这二位患者均退出研究。第三位受试者在18周有瘙痒，在停药后消失。但23周重新用时重新发作，但她坚持用完一年并没有更进一步的问题。
口服的抗高血压剂量能导致心动过速，和并发症：水肿。因此受试者的血压，脉搏和体重在每次体检是都要检测的。这些重要指标的数据经方差分析。无显著性差异（P=0.05）。受试者的治疗均接受调查者的监督。这位患者。除在安慰剂组有一例患者有脉搏加快外其它人均无明显变化。这位患者在第5周时脉搏达到103次/分。心电图是另外一项检测指标，在整个研究过程中，受试者心率波动在90次/分和73次/分。在接下来的测试中（一年后）心电图显示窦性心动过速但是没有额外心跳或不规整。这项结果是在研究人员未知是否是用米诺地尔还是安慰剂的情况下做出的判断。
血和尿的标本均进行实验室检测。无明显变化。测量其中米诺地尔浓度等。所有的安慰剂组病人和5/12的米诺地尔病人均没有发现有米诺地尔在其中。7/12的米诺地尔组病人可测到其浓度为0.4到7.5ng/ml。
研究的扩展：
两位来自米诺地尔组的病人参加了非盲法试验，用3%的米诺地尔对全部斑秃区域治疗。其中一位是9岁女孩，有90%的头发是斑秃区，接受了120周（2年4月），在最后的治疗中有100%的头发再生（图1到4）。米诺地尔浓度在60、75和102周分别为2.1、2.8、和小于0.5ng/ml。其碱性磷酸酶水平保持不变。第二位受试者患有全秃，接受了204周（4年）的治疗，到此报告发表时有90%的头发长出。这位患者直到51周才有头发生长，有白色的头发生长（图9-12）。更多的头发生长在139周（图12）。在61周时，其米诺地尔血药浓度低于检测水平。各种相关检测一直持续，并未发现其它不良反应。在160周时其心电图正常。
JAAD 1987:16:730-750
局部应用米诺地尔（3%）对大面积，斑秃者的治疗，包括长期疗效
Veva H Price MD
San Prancisco CA
本研究是进一步评价3%的局部用米诺地尔治疗大面积斑秃者的安全性和有效性。病人采用双盲的方法安排在治疗组中。一组用3%的米诺地尔治疗斑秃区，用法2次/天，共64周；另一组开始12周用安慰剂，然后剩余52周采用3%的米诺地尔治疗。30位受试者（男、女）年龄从7至63岁。斑秃面积在25%到100%的范围内均纳入。15个病例一组。30人中有24人的班秃区超过75%。在12周，米诺地尔组比安慰剂组的头发生长稍多，但无明显差异。在64周，65%的病人（其斑秃面积在25%到99%）有终毛生长其表现为可以接受的美观程度或不可接受，这些病人中有9位（占45%）有美观的可接受的头发再生（是显著的头发再生于严重的斑秃区）。在开始为全秃的患者中（有9位）没有或有轻度的毛发再生。因而头发的脱落水平在开始和64周相对应。21位病人在本试验结束后又进行治疗了一年，这些病人中，13位有更多的毛发生长，3位无更多毛发生长，5位曾在第一年内有美观头发再生者有部分脱落。在2年时间内，没有病人完全治疗好，这表明并不能改变斑秃的疾病进程。局部的米诺地尔方便使用容易接受。没有明显的重要体征，心电图以及实验室显示药物的其它作用。仅有的副作用是有5例受试者在脸部有异常毛发的生长。
（J AM ACAD DERMATOL 1987；16：737—44）
本研究进一步研究局部应用3%的米诺地尔液对大面积斑秃者的有效性及安全性。在先前进行的一年，双盲的安慰剂对照的试验中，对有50—100%的斑秃患者有明显的头发生长是由于应用了米诺地尔。
有效性：
在12周时头发生长情况：在12周时，米诺地尔组有64%，安慰剂组有75%的病人表现为没有或仅有轻度的头发再生。不完全头发生长在米诺地尔组占36%，而对照组占25%。因而，尽管前者有较明显的趋势说明用药后头发生长较迅速，但并没有达到显著的统计学差异。同时需指出，前者包含更多难点，程度较重的病人，在12周时没有人认为达到了美观效果。
在64周时头发生长情况：在研究开始和结束时，病人的各种病情相比较研究。基础的特征是：年龄、性别，病程，头发脱落程度。仅发现后者在64周时与开始显著不同。（注意到64周时其有一组是全部接受药物治疗，而另一组仅接受了52周治疗）。
20个头发脱落在25-99%之间的病人，其中有65%的病人达到了不完全生长或有了美观的效果，其中有45%达到美观效果，而25%达到不完全生长。在剩余的病人中仅有轻度的头发生长。
在开始是100%脱发的病人中，结果发现没有或仅有轻度的头发生长。
在头一年内平均的对药物的耐受程度为没有或轻度反应。（见表8）在64周时耐受程度明显下降。直到32到48周时，原来全部头发脱落者才可见有轻度的终毛生长。
安全性：
局部3%的米诺地尔易于接受。没有明显的血压，体重，脉搏，呼吸频率等方面的变化，心电图亦未因接受药物治疗而明显改变。
30人中无严重的不良反应，仅可见的是有5位（30-42岁）病例在面部有终毛生长，部位在眼上下方，或面颊。其中一位因为毛发在脸部的生长而停止治疗，但另外的人则消失在继续接受治疗后。
血清中的米诺地尔水平亦检测，浓度极低或检测不到，平均的血药浓度为0.32ng/ml。
继续治疗的评价：21位继续治疗者接受了每日二次的治疗，时间为一年，其中有3位没有生长，5位有头发的脱落，其余则有头发的继续生长。
在继续有头发生长的13位病人中，其研究开始时是属于头发接近全秃者。其中一位46岁的男性病人被评定为76-99%脱落，在前面试验结束时，仅有轻度的毛发再生，而当他接受了另外一年治疗后则有了美观效果的头发。在开始是100%脱落的3位患者中有进一步的头发再生，64周时属于没有或轻度再生，而进一步治疗则达到了不完全再生的程度。
3位没有再生的病例中，其中2位是有10到20年的头发全秃病史，另一位是有14个月的95%头发脱落史。
在第二年的治疗中有5位病人头发有脱落，这些病人曾在先前的试验中有了美观的头发，但继续治疗则有头发脱落。其中一位尽管有脱落但仍然属于美观效果的程度，3位属于不完全再生程度，而另一位认为属于轻度的头发再生。
在2年的治疗中，没有病人退出试验，所有认为有美观效果者均有不同种度的斑秃区域。
在进一步的治疗中，3%的米诺地尔被很好的接受。严重的体征，实验室检查，心电图无明显变化。血药浓度水平继续保持极低或测不到。在24和48周分别为2.89和2.80ng/ML。葡萄糖醛酸化合物的浓度在24和48周分别为0.80和1.15ng/ml。一位7岁的男孩在面部有毛发生长，其米诺地尔和葡萄糖醛酸的血药浓度继续保持很低。（24和48周前者浓度分别为1.5ng/ml和0.9ng/ml。后者浓度分别为0.9ng/ml和0.7ng/ml）。
讨论：
本研究证明了先前的关于3%米诺地尔可刺激大面积斑秃者的头发再生。在3%米诺地尔，每日二次涂于患处，反应是逐渐的，在1年后可以有美观效果的头发再生。在密度等方面，再生头发类似于病人原有的头发，下面的结论可由我们2年对病人的观察而得出。
1、头发的基础水平和用药的反应相关：本来有终毛生长的病人对药物的反应优于开始即为全秃者。65%的病人一开始被评为脱落程度为25%-99%者，在1年的的试验结束后有不完全或美观效果的头发再生，其中后者占45%。而开始即为全秃者最多只能有轻度的头再生。
尽管有可能存在自发的头发再生存在，大面积斑秃者中有45%有美观效果的头发，这是明显高于其所希望的程度。
2、有少数开始为100%斑秃者在继续治疗中长出了美观效果的头发。有一位46岁的男病人患有进行性斑秃（被评为76-99%级）在第一周内头发全秃。后来发现他是安慰剂组。当他继续治疗在40周时，有稀疏头发的生长。到2年后接受了试验后的药物现治疗，长出了美观效果的头发。还有一个类似的病人在我们先前的研究中[1]。
3、尽管开始出现斑秃的时期在斑秃病人中并无显著的不同，但有一趋势：即发病越早者则仅有轻度的或没有头发生长。（表8）
4、局部用米诺地尔并不能改变斑秃的疾病过程。没有病人得到完全的治好，即使长出了美观的头发，但仍有斑秃区域。
主要的治疗需保持。另一方面，米诺地尔在本试验中的疗效与其它给药方式并无不同。
5、局部用米诺地尔可能是使眉毛和胡子再生的一种给药方式。尽管没有计划在本试验中将药作于上两部位，但有一位29岁男性病人患有12年的斑秃，他将药物涂于眉毛和胡子部位，在6个月时长出稀疏的眉毛和密集的胡须。在接下来1年的治疗中，仍然没有脱落。同时他也长出了一些稀疏的头发。但是先前的研究[1]中用安慰剂时并未发现有此现象。
6、在64周试验结束后继续治疗的病人中有一部分人的头发脱落，这在9个已长出美观效果头发的人中有5例，他们继续接受第三年的治疗，结果将在以后报告。
7、局部米诺地尔易于使用且副反应少。没有明显的重大体征，心电图，实验室检查以及皮肤刺激性的改变。仅有5例病人在面部有异常毛发再生，主要分布于眼睛上下方。导致这些异常毛发生长的原因尚不清楚。尽管这有可能提示是药物的作用。如果病人服用米诺地尔治疗高血压，可能导致
这些副作用，另外也可能是由于手指带有药液误涂于脸部等原因。因为药物和葡萄糖醛酸化合物的血药浓度均很低，，不考虑是药物吸收的原因。
在本试验中局部用米诺地尔是安全的，但长期的效果未知我们对21位病人继续进行第三年的研究，结果将以后报告。
8、米诺地尔的机制不是本研究的计划。但是有一些观点来解释。有一个令人不解的问题是米诺地尔可刺激斑秃和男性型秃发患者头发的再生。这两类的机制是不同的，斑秃的机制是自动免疫反映或细胞损伤，但男性型秃发是雄激素依赖的遗传因素。但是米诺地尔并没有发现有激素样作用。米诺地尔有部分的免疫调节作用，可延长细胞生长周期，刺激淋巴小结的增生，影响淋巴上皮的增生但并不影响表面的上皮。本药亦有血管舒张作在曾治疗过的病例中可显示[2、3]。没有证据表明米诺地尔的其它作用。然后，米诺地尔影响淋巴小结的作用明显，当不考虑其病理生理的状态是这样的。
JAAD 1987:16:730-750
局部应用1%和5%的米诺地尔治疗斑秃
Virginia C Fiedler-Weiss
M D Chicgo IL
局部用米诺地尔可使斑秃者的头发再生。其剂量反应关系，由48例接受1%局部米诺地尔与47例接受5%局部米诺地尔的相应比较得到证实。共有66位病例入选，其中26例参加2个组。对于大面积斑秃者（斑秃面积超过75%者）应用药物有反应定义为长出了终毛，应用1%的组有反应者为38%，而5%组为81%。2%的药物可能诱使长出美观效果的头发。保护剂的使用可使药物发挥最大的效果。对药物没有反应者发现是那些斑秃面积最大的病人。没有发现与本药物治疗有关的其它反应。，在治疗前有T-细胞的胚细胞样变者预示其治疗效果好，在严重的斑秃病人中停药后发再生停止，而用药则继续再生。机体对局部应用的米诺地尔的吸收量是很低的。没有表明有血压、体重，心血管状况，心电图、电解质，全血细胞计数，尿液分析的改变。有温和的刺激性反应，在66例中有2例病人经局部刺激试验证实有变应性的米诺地尔引起的皮炎。（JAMACADE
DERMATOL 1987；16：745-8）。
当在1980年观察到局部应用米诺地尔对头发再生有效后[1]（共有3例严重的对其它任何治疗均无反应的病人其中两例用本药后有效），我们进行了二项关于用本药治疗斑秃的研究。第一项是应用1%的米诺地尔，第二项是应用5%的米诺地尔液。
结果和讨论：在两个组内若有终毛生长则认为是有效，若仅有毫毛生长认为无效（无反应者），因为班秃者有自发的头发再生，所以5%的用药组在前12周进行双盲试验，直到60周才揭盲。在12周后所有病人用5%米诺地尔治疗，在开始的72周内，用药组有效率为54%（26例），而安慰剂组为14%（21例），米诺地尔治疗的病人较安慰剂组有持续的头发生长。
头发的反应性没有研究与性别，职业，疾病当前时期，基础的头发脱落，自动免疫病，特异性反应，或家庭史的关系。然而经药物治疗后，有T-细胞的芽生提示对药物有反应性[5]。平均对药物出现反应的时间为3个月，大多数病例为1年。42位病人在52周后因为缺乏明显的疗效而减量。在减量2-4周后，头发开始脱落。但一些全秃和普秃的患者，尽管严格按规定用药，仍有头发的脱落。（表格1）
没有效的病人中大多是头发严重脱失者（≥75%）。在5%组，不反应即无效者是100%斑秃者（有7例）。就斑秃程度≥75%的病例比较，有效者在1%组为38%（24例），而5%组为81%（36例）。就秃发程度<75%的病人比较，有效者在1%组为67%（24例），而5%组为100%（11例）。剂量反应关系可由表格1看出。
在秃发程度轻的病人中更容易长出美观的可接受的头发（表格I）。斑秃程度小于75%者易于长出美观效果的头发且可保持，但如果停药则有头发脱失（表格I）。5%组的病人在每次检查中均表现出稳定的增长趋势。平均的产生反应的时间为62周。平均耐受时间为120周（表格I）。
5%局部应用米诺地尔的全身性吸收量是极低的。局部用米诺地尔可致头发再生。2%的剂量对斑点性斑秃者再生美观效果的头发有诱导作用。由于保护剂表现出对药效最大作用的保持，由于剂量一反应关系被证明，现在有必要进一步对药物的系统选择性等进行研究。这些研究应是严格的对照和系统评价，看其是否能提高疗效，增加经皮吸收程度或有进一步的副作用。
参考文献和问题 见原文。
JAAD 1987:16:730-750 |
