总结

北京协和医院皮肤科
北京大学第一医院皮肤科
山西医科大学第二医院皮肤科

1、试验目的
米诺地尔（MINOXIDIL）商品名为“长压定”，“敏乐定”， 2％及5％的米诺地尔溶液分别在1996和1997年获得美国FDA批准作为治疗脱发的非处方药物。国内目前尚未批准有关米诺地尔治疗脱发的制剂。本试验是经山西省卫生厅批准，以北京协和医院为组长单位，与北京大学第一医院、山西医科大学第二医院组成协作组，在事先确定的统一的临床方案指导下，对由中国药科大学研制、山西安特生物制药股份有限公司生产的2％米诺地尔溶液进行临床验证，评价其局部外用治疗斑秃的临床疗效及安全性。

2、试验设计
2.1. 适应症
选择斑秃患者为临床研究对象
2.2. 入选标准
2.2.1. 18—65岁男性和女性患者
2.2.2. 临床确诊为斑秃，严重程度在4级以内(分级标准见2.9.1.1)，病程在一年以内。
2.2.3. 无其他头发及头皮病变
2.2.4. 愿意并能够提供书面知情同意书者
2.2.5. 愿意并能够按照试验方案要求合作者
2.3. 排除标准
2.3.1. 合并有心血管、脑血管、肝、肾、造血系统以及内分泌等系统性疾病
2.3.2. 过敏体质或对本药过敏
2.3.3. 妊娠及哺乳期妇女
2.3.4. 有其它任何头皮疾患，包括脂溢性皮炎、头皮银屑病者
2.3.5. 先天性秃发、瘢痕性秃发
2.3.6. 1周内接受过系统或局部治疗秃发药物
2.3.7. 4周内使用过皮质类固醇激素、免疫抑制剂、细胞毒药物以及周围血管扩张药物
2.3.8. 30天内参加过其他的临床试验

2.4. 淘汰标准
2.4.1. 在受试期间合并使用其他治疗秃发药物
2.4.2. 未按规定用药
2.4.3. 未按时复诊
2.4.4. 因不良反应终止治疗者，该例不记入疗效评价病例，但记入安全性评价病例

2.5. 试验方法
采用随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。两家医院做随机双盲试验，保证可评价病例至少120例(60对)。另一家做开放试验，保证可评价病例至少40例。

2.6.药品
试验药：2％米诺地尔溶液，由山西安特生物制药股份有限公司提供，规格60ml／瓶，批号981011。避光、密闭、凉暗处保存。使用期限至2000年10月11日。试验组及开放组用试验药。
对照药：安慰剂即不含米诺地尔的空白基质。由山西安特生物制药股份有限公司提供，规格60ml／瓶，批号981011。避光、密闭、凉暗处保存。使用期限至2000年10月11日。对照组用对照药。
两组药均由山西安特生物制药股份有限公司分装在外型相同的瓶子中，统一随机编号，试验结束后由研究单位和厂家一起揭盲。

2.7.用药方法
患者按随机号进入试验，用棉棍将受试药物薄而均匀地涂于所有脱发处，每天早晚各用一次，晚上至少要在睡前30分钟使用，以免将药物蹭在枕套上。至少在洗头后1小时用药，用药后不能用吹风机吹干。

2.8.疗程
疗程4个月，每月复诊一次。

2.9.观察项目及指标
2.9.1. 临床观察
2.9.1.1. 治疗前在临床观察表上记录一般情况；脱发严重程度，分5级：1级头发脱落<20％；2级头发脱落20-39％；3级头发脱落40-59％；4级头发脱落60-79％；5级头发脱落≥80％。斑秃片数；斑秃总面积；
以脱发面积最大的损害作为靶皮损，记录靶皮损部位及靶皮损面积。
2.9.1.2.疗效观察：在“靶皮损疗效观察表”中按下述项目进行四级评分标准记分(治疗前各项记分均为0分)：
2.9.1.2.1记录靶皮损头发再生程度：以长轴乘以纵轴的积为面积，计算

疗前秃发面积—疗后秃发面积 x100%
疗前秃发面积
>=80％计3分，50-79％计2分，10-49％计1分，<10％计0分。
2.9.1.2.2.记录靶皮损再生头发的密度：取中央固定1厘米直径范围观察，≥50根计3分，30-49根计2分，<30根计1分，0根计0分。
2.9.1.2.3.记录靶皮损再生头发的长度：≥10毫米计3分，5—9毫米计2分，1-4毫米计1分，无头发生长计0分。
2.9.1.2.4.疗前及疗后各照一套照片，要保证照相的角度、距离、光源强弱前后一致。
2.9.1.3.不良反应观察
受试期间患者所发生的任何不良反应记录在临床观察表上，包括局部刺激症状、过敏症状和全身症状，按不良反应程度分为三度。
轻度：症状轻，持续时间短，不给病人造成痛苦，能耐受。
中度：症状较为明显，如局部出现较为明显的红斑和丘疹，但无水疱和渗液，停药给予一般性处理，症状即可消失。
重度：症状严重，如局部红斑基础上发生水疱、糜烂、渗液，使用皮质激素才能控制。
2.9.2. 安全性指标观察
治疗前及治疗期间每月一次记录血压。疗前及疗后各做一次血尿常规化验、ALT、BUN及心电图检查。
2.9.3. 合并用药
受试期间患者所用的药物应记录在合并用药表中，记录合并用药的名称、剂量、用药途径、开始日期、中止日期、适应症。
2.10. 疗效判断标准
按照痊愈、显效、有效、无效四级标准评价。
基愈或痊愈：疗后总分为8-9分
显效：疗后总分为5-7分
有效：疗后总分为3-4分
无效：疗后总分为0-2分
有效率= 痊愈例数+显效例数 X100％
总病例数
不良反应率= 不良反应发生例数 x100％
总病例数
3、统计方法
试验组和对照组的一般情况比较用t检验，疗效比较用x2检验、秩和检验或概率计算法。
4、试验结果
4.1. 病例数
共入选196例，实际完成163例
其中：试验组（米诺地尔溶液组）入选77例，实际完成64例
对照组（安慰剂组）入选78例，实际完成59例
开放组（米诺地尔溶液组）入选41例，实际完成40例

各试验单位实际完成病例数见表1

4.2.一般资料
试验组完成64例，其中男27例，女37例，年龄18-65岁，平均33.45+10.59岁，病程3天-1年，平均3.66+4.12月，斑秃总面积1-200cm2， 平均23.94+36.29 cm2，靶皮损面积1-100 cm2，平均9.34+10.03 cm2。
对照组59例，其中男32例，女57例，年龄18-65岁，平均37.88+11.37岁，病程3天-1年，平均3.11+3.15月，斑秃总面积1-200cm2， 平均21.91+29.59 cm2，靶皮损面积1-100 cm2，平均8.02+10.82 cm2。两组资料具有可比性。
开放组40例，其中男27例，女13例，年龄18-65岁，平均32.58+10.59岁，病程3天-1年，平均3.38+2.54月，斑秃总面积1-200cm2， 平均30.99+54.58 cm2，靶皮损面积1-100 cm2，平均20.32+38.06 cm2。

一般资料见表2

表2：

4.3.疗效分析
4.3.1.试验组及对照组在疗后1月、2月、3月及4月各项评分均逐渐增加，但试验组增加更明显，两组比较有显著统计学意义，各项指标平均记分见表3。（疗前各项指标记分均为0分）
表3：

4.3.2.开放组在疗后1月、2月、3月及4月各项评分均逐渐增加，各项指标平均记分见表4。(疗前各项指标记分均为0分)
表4

4.3.3.试验组、对照组及开放组总有效率结果见表5。试验组与对照组相比具有显著统计学意义(P<0.05)。
表5：

4.3.4. 试验组及对照组不同疗程之间总评分比较具有显著统计学意义，见表6。
表6：

4.4. 安全性评价
163例中无全身性不良反应发生，未发现治疗后血压明显改变的病例。试验组有2例、对照组有1例发生轻度局部不良反应，表现为涂药后短时间内的轻度瘙痒，患者能够耐受，不需要特殊处理。不良反应发生率分别为3.1％和1.7％。试验组有44例、对照组有39例、开放组有40例在治疗前后均做了血尿常规化验、ALT、BUN及心电图检查，结果均无异常。

4.5.剔除病例
试验组入选77例，剔除13例，其中入组后失访6例，疗后1月失访3例，疗后2月失访3例；背离方案1例。对照组入选78例，剔除19例，其中入组后失访12例，疗后1月失访2例，疗后2月失访2例，疗后3月失访3例，开放组剔除1例，为入组后失访。无由于不良反应而退出者。

5、 讨论
米诺地尔（MINOXIDIL）商品名为“长压定”，“敏乐定”，是一种治疗高血压的药物。Burton等[1]于1979年首先综述了在早期临床研究米诺地尔口服抗高血压作用时，发现在治疗中其副作用是该药能使额头，鬓角，甚至眉毛等处毛发生长增多。米诺地尔不管是内服还是局部应用，其刺激毛发生长的机理尚无定论，可能的机理包括：使毛囊正常化；血管扩张作用，使毛乳头血流量增加以及具有免疫调节作用。
1981年Weiss等[2]首先报道：用l％米诺地尔治疗斑秃病人，有2/3
的人长出了新发。以后进行了大量的临床试验[3-8]，结果表明1％-3％米诺地尔溶液治疗斑秃，疗程3-15个月，有效率为63.6~80.8％，需要持续治疗以维持疗效。对全秃或普秃疗效较差。对男性型秃发疗效也较满意。此外，对化疗引起的脱发也有治疗作用[9]。本研究采用随机双盲、多中心、安慰剂对照以及开放试验，疗程4个月，结果64例使用2％米诺地尔溶液的试验组有效率为81.3％，59例使用安慰剂的对照组有效率为62.7％，两组之间具有显著统计学意义。开放组40例，有效率为70％。由于斑秃是一种自限性疾病，尽管是使用安慰剂的对照组，有效率也可以比较高，而米诺地尔可以加速头发生长速度，促进治疗效果。本研究共入选196例，剔除33例，剔除率较高，主要是失访病例较多，可能与疗程较长有关。试验组与对照组不同疗程之间总评分比较具有显著统计学意义，说明随着疗程的延长，疗效也随之提高，因此可以推断：如果本研究疗程超过4个月的话，疗效还可能会进一步提高。
有关安全性方面，国外文献报告局部外用米诺地尔溶液，每日1—2次，血清浓度常低于可测水平，末发现患者在脉搏、呼吸、血压方面有显著改变，仅个别患者出现刺激性皮炎副作用。本研究中所有病例耐受性良好，试验组仅有2例、对照组有1例发生轻度局部不良反应，不良反应发生率分别为3.1％和1.7％。说明2％米诺地尔溶液治疗斑秃安全性高，耐受性好。

6、结论
使用山西安特生物制药股份有限公司生产的2％米诺地尔溶液对163例斑秃患者进行随机双盲、多中心、安慰剂对照以及开放的临床验证结果表明：2％米诺地尔溶液治疗斑秃有一定疗效，安全性好。
参考文献：
1. Burton et al Hypertrichosis due to minoxidil British Journal of Dermatology 1979，101；593-595
2. Weiss VC、West DP，Mueller CE．Topical minoxidil in alopecia areata．Jam Acad Dermatol 1981；5：224-226
3. Fenton DA，Wilkinson JD．Topical minoxidil intreatmant of alopeciaareata,British Medical Journal 1983，287；1015—1017
4. Price VH Double-blind，placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata J Am Acad Dermatol 1987；16：730-736
5. Price VH Topical minoxidil(3％) in extensive alopecia areata，including long-term efficacy J Am Acad Dermatol 1987；16：737-744
6. Weiss VC Topical minoxidil Solution(1％ and 5％) in the treatment of alopecia areata . J Am Acad Dermatol 1987；16：745-748
7. 史元培，，张静燕 斑秃和男性秃发的敏乐啶局部治疗报告 临床皮肤科杂志1986；2：68-70
8. 张桂林，扬飞，龙倡达 局部应用敏乐啶治疗斑秃72例报告 临床皮肤科杂志1988；4：213
9. Duvic M，Lemak NA, Valerp V et al Arandomize trial of minoxidil in chemotherapy-induced alopecia. J Am Acad Dermatol 1996；35：74—78


试验组长单位
北京协和医院皮肤科
试验参加单位
北京大学第一医院皮肤科
山西医科大学第二医院皮肤科
试验设计和总负责人
王家璧 教 授 北京协和医院皮肤科
何志新 副教授 北京协和医院皮肤科
各单位试验负责者
王家璧 教授 何志新 副教授 北京协和医院皮肤科
朱学骏 教授 季素珍 副教授 北京大学第一医院皮肤科
王 丽 教授 王晋英 副教授 山西医科大学第二医院皮肤科
资料统计分析
协和医科大学统计学教研室 张承训
资料保存
北京协和医院临床药理中心